闰月，戊申，进赵、齐、鲁三公爵皆为王。
匈奴、鲜卑、赤山乌桓数连兵入塞，杀略吏民；诏拜襄贲令祭肜为辽东太守。肜有勇力，虏每犯塞，常为士卒锋，数破走之。肜，遵之从弟也。
建武十六年庚子，公元四零年春，仲春，征侧与其妹征贰反，九真、日南、合浦蛮俚皆应之，凡略六十五城，自主为王，都麊泠。交趾刺史及诸太守仅得自守。
三月，辛丑晦，日有食之。秋，玄月，河南尹张伋及诸郡守十馀人皆坐度田不实，下狱死。后上安闲谓虎贲中郎将马援曰：“吾甚恨前杀守、相多也！”对曰：“死得其罪，何多之有！但死者既往，不成复活也！”上大笑。
郭后宠衰，数抱恨怼，上怒之。冬，十月，辛巳，废皇后郭氏，立朱紫阴氏为皇后。诏曰：“非常之事，非国休福，不得上寿称庆。”郅惲言于帝曰：“臣闻佳耦之好，父不能得之于子，况臣能得之于君乎！是臣所不敢言。固然，愿陛下念其可否之计，无令天下有议社稷罢了。”帝曰：“惲善恕己量主，知我必不有所摆布而轻天下也！”帝进郭后子右翊公辅为中山王，以常山郡益中山国，郭后为中山太后，其馀九国公皆为王。
建武十八年壬寅，公元四二年仲春，蜀郡守将史歆反，攻太守张穆，穆逾城走；宕渠杨伟等起兵以应歆。帝遣吴汉等将万馀人讨之。
甲申，帝幸章陵，修园庙，祠旧宅，观田庐，置酒作乐，犒赏。时宗室诸母因酣悦相与语曰：“文叔少时谨信，与人不款曲，唯直柔耳，今乃能如此！”帝闻之，大笑曰：“吾治天下，亦欲以柔道行之。”十仲春，还自章陵。
蒲月，旱。
卢芳与闵堪使使请降，帝立芳为代王，堪为代相，赐缯二万匹，因使和集匈奴。芳上疏谢，自陈思望阙庭；诏报芳朝来岁正月。初，匈奴闻汉购求芳，贪得财帛，故遣芳还降。既而芳以自归为功，不称匈奴所遣，单于复耻言其计，故赏遂不可。由是大恨，犯境尤深。
妖贼单臣、傅镇等相聚入原武城，自称将军。诏太中大夫臧宫将兵围之，数攻不下，士卒死伤。帝召公卿、诸侯王问方略，皆曰：“宜重其购赏。”东海王阳独曰：“妖巫相劫，势无久立，此中必有悔欲亡者，但核心急，不得走耳。宜小挺缓，令得流亡，流亡，则一亭长足以禽矣。”帝然之，即敕宫彻围缓贼，贼众分离。夏四月，拔原武，斩臣、镇等。
郭后既废，太子彊意不自安。郅惲说太子曰：“久处疑位，上违孝道，下近危殆，不如辞位以奉侍母氏。”太子从之，数因摆布及诸王陈其恳诚，愿备藩国。上不忍，迟回者数岁。六月，戊申，诏曰：“春秋》之义，立子以贵。东海王阳，皇后之子，宜承大统。皇太子彊，崇执谦退，愿备藩国，父子之情，重久违之。其以彊为东海王，立阳为皇太子，改名庄。”
甲寅，上行幸长安；三月，幸蒲坂，祠后土。
卢芳自昌平还，内自疑惧，遂复反，与闵堪相攻连月，匈奴遣数百骑迎芳出塞。芳留匈奴中十馀年，病死。
马援斩征侧、征贰。
马援进击征侧馀党都阳等，至居风，降之；峤南悉平。援与越人申明旧制以束缚之，自后骆越推行马将军故事。
马援缘海而进，随山刊道千馀里，至浪泊上，与征侧等战，大破之，追至禁豨，贼遂散走。